Sự nghiệp cầu thủ của ông chính thức bắt đầu với câu lạc bộ Uruguay Montevideo Wanderers. Francescoli khoác áo đội tuyển quốc gia tại các World Cup 1986 và 1990. Ông chơi vài năm cho River Plate của Argentina. Francescoli cũng từng chơi cho các câu lạc bộ Racing Club de Paris (hồi đó là Matra Racing Paris), Marseille của Pháp, Cagliari và Torino của Ý.

Francescoli nổi tiếng về khả năng chơi bóng khéo léo và uyển chuyển. Những phẩm chất này đã ảnh hưởng tới phong cách chơi bóng của tiền vệ Pháp Zinedine Zidane sau này. Zidane coi Francescoli là thần tượng thời niên thiếu của mình và đặt tên một trong những con trai của anh là Enzo.

Francescoli có biệt danh El Principe (tiếng Tây Ban Nha) hoặc Le Prince (tiếng Pháp), nghĩa là Hoàng tử.

Ông là một trong vài cầu thủ nước ngoài được phần lớn các cổ động viên bóng đá Argentina hâm mộ.Ông được Pelé xếp trong danh sách 125 cầu thủ còn sống vĩ đại nhất vào tháng 3 năm 2004.